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エピゲノムと生命

非常に面白い本だったので、メモ。

まとめ

  • 生活習慣も遺伝する!
  • 三毛猫は(ほとんど)メス
  • NGS(次世代シーケンサー)とコンピュターリソースの発達で、同定のスピードがガンガンあがっている。
  • DNA配列は世代を越えて変化。クロマチンに記録されるメタ情報(エピジェネティクス)は、ダイナミックに書き込み&消去が可能。これで環境への適応速度が上がる。
    • メタ情報=ネットワーク型の情報記録装置みたいに考えれる
    • これをDNAの「1つ上の階層」に実装することでDNAの配列に変更を加えることなく、柔軟かつ迅速に変更することが可能になる
    • こういうことが生体で実装されているのが驚きだが、ソフトウェアにも応用効きそう
      • 配布してしまった稼働ソフトウェアの機能を変える仕組み
  • さらに、共有のデータを持たないノード(誰とも同期しないデータ)とその相互作用のみで構成されるネットワーク(とそのソフトウェア)って実現できないかなぁ

以下はメモ。

p254
育児放棄の連鎖
マウスでも見られる
エピゲノムで説明できる

p246
環境と遺伝の相互作用
環境によって獲得された形質の一部が、エピゲノムの記憶を介して次世代に引き継がれることが明らかになってきている

p232
エピジェネティクスの視点からのがん
DNAのメチル化から説明できることが増えてきている
それと同時に、エピゲノム調節薬による治療法も

p223
ヒト。メタボな食生活を続けていると、PPARγ遺伝子のDNAメチル化(メタボなエピゲノム)が確立されてしまう=遺伝的素因に加え環境的要素が加味されて発病。
閾値というのは、このこと。

p216
一部のDNAメチル化パターンが世代を超えて維持されることがわかってきた。
つまり、(マウスの事例では)母親から黄色い毛色とメタボ体質を受け継いでいく。
さらに妊娠中にビタミン(メチル化のためのメチル基供与体)を投与すると、この体質を改善できる
ヒトの事例では葉酸。でも摂りすぎると自閉症ぜんそくに。

p202
分化多能性。イモリのように一部を再生できる能力
分化全能性。植物のように個体全体を増やすことができる
iPSは人工多能性幹細胞。哺乳類の体細胞でもかなりの程度の分化多能性を獲得できる。
分化多能性の維持に関わる4つの遺伝子を普通の細胞に導入するだけ。この4つはES(胚性幹細胞)に特異的に発現している。ESのSはstem。
内部細胞塊は分化全能性を持っている。
ヒトのES細胞を作るにはヒトの受精卵が必要なので〜

p201
細胞の初期化
一度用途が固定されたDNAの状態を初期状態に戻すことができる。(これが万能細胞?)

p200
カナライゼーション
60兆個の細胞が200種類(の運河)に分化している。
分化した特有の遺伝子が発現している。その発現パターンは、その細胞が分裂しても維持される。
この分化した状態の固定には、ポリコーム、トリソラックスが関与。だがDNAが変わって分化していくのではなく、同じDNAを持ったまま、クロマチン構造やエピゲノムが変化することによって、異なるパターンで「記憶」されていく。

p192
ゲノム刷り込みがない爬虫類や魚類では単為生殖できるものがいる
哺乳類ほゲノム刷り込みがあるので、父由来の遺伝子しか利用できない部位がある。生存に必須なものもある。
二母性マウス。2匹の母親マウスから生まれることほ可能

p190
遺伝子の欠失
複製や分裂期の分配の過程での異常により一部が失われることがある。

p188
顔の特徴を決める5つの遺伝子が同定された。顔面の特徴を数値化し特徴を解析、それとゲノム配列との相関を解析。
(思索)シーケンサーとデータとCPUがあればこのアプローチでドンドン同定が進むよね

p187
ゲノム刷り込みのおかげで、遺伝子の優性劣性を越えて子孫の表現型が多様になる

(思索)基本のシンプルなルールに複雑さを足す機構がいくつか。これが統計的にすごい広がりと、進化のしなやかさをもたらしている。
シンプル+複雑さを足す仕掛け、の構造は面白い。

p187
減数分裂
精子卵子が作られる時に一倍体に減ること。この時にランダムで(親の)父由来、母由来が分配される
減数分裂期に一部の染色体ではDNAの組換えも起こる。

p182
ラバとケッティ
この違いはゲノム刷り込み(インプリメンティング)の仕組みによる

二倍体
父由来と母由来を1セットずつ。その染色体それぞれの同じ位置に、父由来と母由来の遺伝子が存在している。
ゲノム刷り込みは、一部の遺伝子で、父由来母由来のどちらかだけが選択的に利用される。
雄か雌かで、利用パターンは異なる。
例えば、インスリン様成長因子は、必ず父由来が使われる。こういう遺伝子が哺乳類には200くらい存在すると言われてる。

ゲノム刷り込みは、部分的に一倍体相当の状況。生物的にはそれほど有利なことじゃない。

ゲノム刷り込みは生殖細胞で起こる。性によって異なるパターンで施される。これは伴性遺伝と似ているが、伴性遺伝は性染色体上の遺伝子に限定され、「子の性」に依存して表現型が現れる。ゲノム刷り込みは、常染色体上でも影響を受ける&「親の性」に依存する

p180
X染色体の不活性化は、まだ研究途中

p179
女性の8人に1人が持つかもしれないスーパー色覚。4色で色覚。
常染色体から青、片方のX染色体から赤と緑、もう一方から変異型の4つが発現

p174
このモザイク状の発現は、不活性化によるもので、つまり女性特有。これが女性が遺伝的に強い要因。色盲とか。オプシン遺伝子
似た配列が染色体上に存在すると、遺伝子変換(コピーアンドペースト型)により同じ配列になるように変化していく。これを重複遺伝子の共進化。先祖返り的な。
重複遺伝子が別の機能を持っている方が生存上有利な場合は、共進化から逃れて配列が異なる方向に変化していく。一定以上差異が生じると遺伝子変換が起こらなくなり配列が安定的に分離していく。
ヒトの赤オプシンと緑オプシン(X上)は、分岐してからまだそれほど経過してないので配列がよく似ている。ので先祖返りが起こる。青は常染色体上なので相関なし。

p169
不活性化される方はランダム
受精直後は、「ゲノム刷り込み」によって父親由来のX染色体が不活性化される。
一部の組織ではこれがずっと維持される。
有袋類ではずっと。有胎盤哺乳類では、これが一回リセットされ、以降はランダム。その後、細胞記憶の支配により分裂後の細胞に継承されていく。

p170
三毛猫の体毛色パターン。茶色に発色させるO遺伝子はX染色体に。この発現は不活性化の影響を受ける。O遺伝子が野生型と欠損型のヘテロOoになった雌猫が三毛猫。
(三毛猫はメスのみ!!)
三毛猫にはくっきりタイプとキジ三毛(白、茶、焦げ茶)がいる。これを決めるのが、アグーチ(変異のaだと真っ黒)がaaのホモか、Aaのヘテロか。
さらにOはAより遺伝学的に上位。Oが野生型だとAに関わらず茶色。
つまり、aaでOoだと黒と茶色。
これにWとS(ぶちを作る)の2つが関与。Wは優性なので野生型Wが1つでもあると白猫。三毛猫はww。
(つまり、くっきり三毛猫はaa,ww,Oo,SS(Ss)。
これ組み合わせ複雑で面白いわぁ)

雄の三毛猫がいる。三万匹に1匹。これはX2本とY1本持っている。

ヒトの場合Xが一本多くなると女性っぽい感じになる。クラインフェルター症候群

三毛猫のモザイクのパターンはランダムで決まる。つまりクローンを作ろうとしても模様は全く同じにならない。
三毛猫のクローンは純粋な茶色がない二毛猫だった。なぜ?体細胞クローンを、理解する必要がある?

p169
遺伝子量補正
女性は、片方のX染色体を不活性化する機構=不活性化。全長にわたってヘテロクロマチンになり、収縮してバー小体

p167
男性は出生比率が高いのに加えて寿命が短い。
この理由が、X染色体の不活性化。

性染色体(性を決定する)
Y染色体が短い
女性はXX。男性はXY。言い換えると女性は男性の2倍のX染色体を持っている
染色体の数が増えると、遺伝子の発現量も増え、その遺伝子がコードするタンパク質が多く作られることになる。
だが、一部のタンパク質だけが細胞内に多く存在すると、細胞の機能がうまく作動しなくなる。
一種類の染色体が2本から3本に増えただけで遺伝疾患になったりする。遺伝子の発現量はそのくらい厳密にコントロールされている。

p162
分化の固定。ポリコーム群とトリソラックス群
off/onに固定する。
分化した細胞が、分裂しても同じ機能を持つように。
エピジェネティックな記憶

p160
クロマチン再編成因子。クロマチンモデラー
特定の遺伝子に選択的に作用する必要がある。
転写調節因子とクロマチン再編成因子が結合してプロモーター領域に呼び込まれる、という機構

p158
ATP アデノシン三リン酸
これがニリン酸ADPになる時に大きなエネルギーを放出する。これが生命の活動のエネルギー源。食物や光合成によりエネルギー調達するとATPに変換。
ゆえにATPは生物のエネルギー通貨、と呼ばれる

p154
飢餓状態と遺伝子発現、nlcRNA
酵素の遺伝子が大量に発現。そのきっかけとしては、nlcRNAが発現し、かなり上流から転写が開始し伸長してくる。さらに転写位置が下流に移動してきてクロマチン構造が緩む。こうして酵素の遺伝子の発現が促進される

p150
がん細胞ではmTORの活性制御が正常に働かなくなり、常時増殖方向に導かれてしまうよう

p147
mTOR エムトル。タンパク質。細胞の栄養状態や、酸化還元状態、成長因子などの細胞環境を判断して、細胞を成長させるかどうかを決定する。 ラパマイシン。免疫抑制剤が標的にする。
タクロリムス。アトピーの治療とか。
(思索)生物由来で単離された天然物質。それがヒトにも作用する(ことが同定される)ってすごいことだけど、いわゆる「薬」にすでにこういう遺伝子に作用するものが普通に紛れているのねぇ、、薬って化学物質とその効能なのだと思ってた。とはいえ、治療が免疫を高めるとかタンパク質の生成を促進するってことなのだとするとそもそも線引きできないものなのか、、、

p144
ストレス適応
増殖刺激や飢餓刺激で活性化される。こうそが活性化し、遺伝子発現が活性化される。

(メモ)そうだ。酵素はタンパク質。酵母は生物。紛らわしい。。

p142
ヒストンやDNAのメチル化にはメチル基を提供する物質としてSAMが必要。SAMやその合成経路にはサプリメントとか、栄養が関わっている。アセチル化も。
エピゲノム修飾因子の活性に、栄養や代謝の中間代謝物が関わっている。
理由は分かってないが、そもそも外部からの刺激、ストレスである栄養の変化に適応するためではないか?

p134
DNAメチル化酵素
維持型〜。複製されたDNAはメチル化されてない。(複製によって、メチル化されているという情報が失われてしまうので)複製後にすでにメチル化されている場所を目印にして(!)メチル化する酵素
新生〜。新規にメチル基を入れる

DNA脱メチル化もある

分子生物学。分子レベルで生命現象を考える。(化学のアプローチかな?)

p130
DNA自体もメチル化される。これも後天的な遺伝子調節。
ヒトはゲノムに存在するCG配列のうち70%がメチル化を受けている
Cがメチル化され転写が抑制。
メチル化したシトシンはチミンに変化しやすい!ウラシルを経てチミンに置き換わる。修復作用もある。でも直接チミンに化けることもある
こうしてCG配列がTG配列に置換されていく。これをCG抑制。

p127
エピジェネティクスのメタ情報的側面
DNA配列も変化するが、速度はかなりゆっくり。
クロマチンに記録されるメタ情報は、ダイナミックに書き込み、消去が可能。これで環境適応。
ネットワーク型の情報記録装置をDNAの「1つ上の階層」に実装することでDNAの配列に変更を加えることなく、遺伝情報を動かすプログラムを柔軟かつ迅速に変更することが可能になる
(思索)これをソフトウェアで実装できない?そしたら配布してしまった稼働ソフトウェアの機能を変えることができる。そう、bitcoinのBIPのアイデアの改良。

p122-126
ヒストン・コード仮説
ヒストンが化学修飾され、異なる結果を引き出すことでDNA塩基配列の外側に新たな情報が書き込まれることになる。
DNAの情報を利用するかしないかという「暗号」を階層的に染色体に記録できる=メタ情報

これをパケットのメタ情報に例える。パケット内の情報をどう取り扱うかを記述しているプロトコルと付加情報。

クロマチン構造やエピゲノム修飾を介した細胞内の情報通信も、インターネットのような分散型で双方向の通信、になっている?
お互いに影響しあいながらも、絶えず更新可能。一部のノードが破壊されてもそれに耐えて情報が保持される=ロバスト
(おぉ、ブロックチェーン、、、)

(思索)ちなみに、一意性ってどのくらい重要?情報が分散保持されてて全てが破壊されなければ協調的に復元(または機能維持すること)が可能だとしたら、長いブロックが正しいとして正しくないもの(一意性を担保できる仕組み)を捨てる必要なくなる。そういう類の情報って多いんじゃない?
例えばオンラインゲームclashofclan。ユーザー間が取り合いこしているのに必要な情報は相互の値のみ。全体のランキングのために一意性が必要だけど、ランキングって本質として必要?それさえ不要なら自己の情報の保存と相互の情報のやり取りだけで完結できるんじゃないの?
自己の情報の保存と相互のやり取り。情報の本体はローカル。紛失したらバイバイ。でも直近のデータの交換記録(または隣の人のコピー?)からだいたい復元可能。ネットワークに流すのは(ある時点のステータスと)差分のみ。中央にストレージは非必須。

p118
HDAC(ヒストン脱アセチル化酵素)阻害剤は、医療品
てんかん薬や精神安定剤
パルブロ酸。抗がん作用?

ヒストン脱メチル化酵素活性剤もある

p102
クロマチンの潮目
細胞毎に発現が変わる。確率的に境界が変動する=位置効果

サプレッサー(抑制)変異。位置効果を打ち消す遺伝子異常

ヒストン・メチル化
ヒストン・アセチル化
可逆。それぞれの脱酵素がある

このへん詳細すぎるので色々省略。

p89
マクリントック
遺伝子の、活性化や不活性化は、遺伝子がクロマチン物質によって覆われているがゆえに生じる。遺伝子の活性化は覆われていた遺伝子が露出したときのみ起こるだろう。

p83
交叉と遺伝子組換え

p81
ヒストン修飾。エピジェネティクスの根幹。
トランスポゾン。動く遺伝子。エピジェネティクスの概念の理解に大変重要。

p76
lncRNA。理化学研究所の林崎良英博士。2005年「RNA新大陸の発見」
miRNA。20数塩基対の短いRNA。標的遺伝子の発現を特異的に抑制している。
RNAi(RNA干渉) 狙った遺伝子を好きなように変えることが困難な高等生物でも任意の遺伝子の機能を抑制できる。がん遺伝子を不活性化したり。

p74
非コードRNAは、盛んな研究領域。これを支える次世代シーケンサー
これによりRNA seqというRNA解析の技術革新。逆転写酵素を使ってセントラルドグマを逆行する。(すげー。非可逆じゃなくなった!)
細胞からRNAを単離、精製して、目印を付け、逆転写酵素でcDNA(相補的DNA)を合成してシーケンサーで解読。これと非コードDNAを照らし合せたり。

p73
DNA→前駆体RNA(イントロン含む)→mRNA(メッセンジャーRNA)→成熟
選択的スプライシング。エキソンが色々な組み合わせで連結される。つまり、1つの遺伝子配列で、いくつもの(兄弟のような)タンパク質を生み出せる。
この使い回しが複雑な生物を産んでいる?これが仮説の1つ。
もう1つの仮説がエピジェネティクス。DNAの情報をどう使うか、の情報が書き込まれている(ことになる)。これが高度な遺伝子発現を可能にする。 第3の仮説は、非コード領域から生み出されるRNAが積極的に関与している

p69
encyclopedia of DNA element: ENCODEコンソーシアム
2012年ネイチャー。80%が何らかの機能を果たしている
エンハンサー様配列は30万、プロモーター様は7万
疾患に結びつくと推定される単塩基置換多型の大半は非コードDNA領域に存在する
(思索)この部分が遺伝子検査の差異表示なんだろうな

p68
ヒト。ゲノム配列のうち、タンパク質や機能RNAに翻訳される部分は1.5%。イントロンが20%、残りの80%はジャンク?
最近は、このジャンクが重要な働きをしているのではないか。今は非コードDNA領域と呼ばれるように。テロメアもこの中。

p65
開始コドンの上流側(遺伝子の外)にTATAボックス。この周辺の配列をプロモーター。RNA合成を促進。
離れた位置に、プロモーターを活性化するエンハンサー、抑制するサイレンサー。抑制領域を仕切るインスレーター

p64
エピジェネティクスは、遺伝子発現パターンを研究する学問領域
(思索)発現パターンを知る。発現の起因、法則性、関与物質、条件。そして、それを制御する。
(思索)遺伝子、というのは、ゲノム配列上の開始コドンから終止コドンまでの情報の塊のこと。ゲノム配列には遺伝子じゃない部分もたくさんある。これがバッファ?あるいは不要になったゴミ情報?のようなもの、という理解
(思索)遺伝子のひと続きの並びの中にも、エキソン(タンパク質をコードする部分)とイントロン(余分な部分)がある。つまり1つの遺伝子は複数のタンパク質を生成できる。p60の図。
(思索)タンパク質は300個ほどのアミノ酸(平均的な大きさ)。アミノ酸は20種類。それがコドン1つに対応。コドンは3つの塩基で記述(43の64通り)。これが「情報」の意味。
(思索)不要部分には何があるか?不活性の遺伝子を発現させれたら?
(思索)DNA(塩基配列)が作れれば任意のタンパク質を合成できる。あるいはDNAいじって(切ったりつないだり)さらにそれを分裂させられるなら(人工細胞)未知のタンパク質を作ってみれる
(思索)これって要はバイナリプログラミングに近い感覚。bitcoinのscriptとか。

p62
贅沢遺伝子は、発現が制御されている。
ホルモンの作用で発現したり、特定の器官における細胞同士のやり取りの中で=外部環境に応じて
エピジェネティクスの制御の対象の多くが贅沢遺伝子

p61
ヒトで、タンパク質をコードする遺伝子は、20,687個
全てが利用されるわけではない。特定の細胞で必要とされる遺伝子のセットが活性化される。遺伝子発現
一般の細胞で必要な家事遺伝子
分化した特殊な細胞で必要な贅沢遺伝子
この発現パターンが乱れると病気や老化

p60
セントラルドグマ

p33
DNA 60兆個の細胞の1つ1つに全く同じDNA
ヒトの染色体は46本

p32
メンデル 遺伝物質の粒子性

p30
東京大学複雑系生命システム研究センター
人口細胞:DNAと、複製に必要な酵素を入れると、細胞分裂とDNA複製を始める

p24
感覚的に理解するにはこのへん読むとよい